Para los antiguos mayas y aztecas, el mejor amigo del hombre también era un curandero sin pelo, de apariencia no muy atractiva, así como una fuente ocasional de alimento y, lo que es más importante, un guía en el inframundo.
 
El nombre del xoloitzcuintli, que en ocasiones también se denomina perro pelón mexicano, viene de dos palabras en la antigua lengua de los aztecas: Xólotl, dios del ocaso y de la muerte, y itzcuintli, o perro. Según la creencia azteca, el perro de Xólotl había sido creado por el dios para proteger a los vivos y guiar las almas de los muertos a través del peligroso Mictlán, el inframundo.